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1984年从浙江大学数学系本科毕业，分配至安徽省统计局工作。1989年深圳大学软件科学系(数学系)研究生毕业后，随即下海创业。1992年在广东省珠海市创办珠海巨人高科技集团。 1994投资保健品，第一个产品是"脑黄金"，后来因为投资巨人大厦导致资金链断裂而几乎破产，欠债2.5亿人民币。1995年，史玉柱被《福布斯》列为内地富豪第8位。1997年在江苏等地推出保健品"脑白金"，大获成功并迅速推广至全国。 2009年3月12日，福布斯全球富豪排行榜，史玉柱以15亿美元居468位，在大陆位居14位。2012年，在《财富》中国最具影响力的50位商界领袖排行榜中排名第二十二位。2016年1月史玉柱重新回归巨人网络。2016年10月13日，2016年胡润百富榜发布，史玉柱家族以540亿元财富，位列第19名。10月18日，2016胡润IT富豪榜发布，史玉柱家族以300亿元排名第11。10月27日，2016福布斯中国富豪榜公布，史玉柱排名第46位.2016年12月30日，史玉柱回归民生银行董事会。